Диагностика инфекций

Прокальцитонин

12 Ноября 2020

В конце сентября 2018 года в Берлине прошел однодневный семинар, тема обсуждения: «Стратегия контроля антимикробной терапии с использованием прокальцитонинового теста (ПКТ-теста): итоги международного семинара экспертов по оптимизации применения антибиотиков в клинической практике»

Согласованные алгоритмы были разработаны многопрофильной группой, состоящей из 19 экспертов по использованию ПКТ-теста в клинической практике из 12 стран, представляющих различные заинтересованные стороны при реализации СКАТ в клинической практике. Например, группа включала представителей следующих направлений: интенсивной терапии (как интенсивной медицины, так и интенсивной хирургии), неотложной медицинской помощи, респираторной медицины, клинической микробиологии и инфекционных заболеваний, фармации, безопасности пациентов и лабораторной медицины.

Учащение случаев появления патогенов со множественной лекарственной устойчивостью считается одной из наиболее серьезных угроз для всемирного здравоохранения и напрямую связано с чрезмерным использованием антибиотиков. Пациентам с симптомами острых заболеваний дыхательных путей и синдромом системной воспалительной реакции (SIRS) или с подозрением на сепсис часто по умолчанию назначают антибиотики, хотя более 40 % респираторных инфекций вызвано вирусами. Например, в недавнем масштабном исследовании Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) у 86 % пациентов, страдающих пневмонией, возбудителями заболевания были вирусы или возбудители не были идентифицированы. Несмотря на большую доступность ускоренной молекулярной вирусной диагностики, антибиотики слишком часто избыточно назначают пациентам с острыми респираторными заболеваниями «на всякий случай», главным образом из-за обеспокоенности врачей по поводу сопутствующих бактериальных коинфекций и риску отказа от антибиотиков. Кроме того, врачи часто назначают длительные курсы антибиотиков из-за отсутствия клинических признаков, доказывающих нормализацию состояния пациента. Неоправданно длительные сроки лечения могут быть результатом использования фиксированных схем приема антибиотиков в соответствии с действующими международными и местными рекомендациями, хотя у пациентов могут наблюдаться различные варианты течения заболевания.

Таким образом, диагностический маркер, предоставляющий информацию о вероятности бактериальной инфекции и нормализации состояния пациента, обладает высоким потенциалом для улучшения клинической оценки пациентов, помощи врачам в принятии решений относительно назначения антибиотиков и возможного улучшения результатов лечения. В этом контексте в последнее время большое внимание привлечено к использованию маркера ответа организма, прокальцитонина (ПКТ), в качестве дополнения к результатам клинического обследования. Уровни ПКТ помогают отличить бактериальные заболевания от вирусных, а также с помощью них продемонстрирована возможность безопасного снижения частоты назначения антибиотиков и раннего прекращения терапии. Экспрессия ПКТ повышается в эпителиальных клетках, которые сталкиваются с бактериальными патогенами, и, таким образом, наличие экспрессии ПКТ информирует о риске бактериальной инфекции при первоначальной оценке состояния пациента. И наоборот, экспрессия ПКТ понижена у пациентов с вирусными инфекциями. Также ПКТ снижается в ходе проводимого лечения бактериальной инфекции. Таким образом, снижение ПКТ информирует о нормализации состояния пациента. Включение ПКТ-теста в общую оценку может дополнять традиционные клинические показатели и результаты других диагностических и микробиологических исследований, а также влиять на принятие решений о назначении терапии пациентам с подозрением на бактериальную инфекцию. Использование биомаркера, такого как ПКТ, может способствовать принятию решений о назначении антибактериальных препаратов индивидуально каждому пациенту. Как показано в недавних исследованиях, такая стратегия снижает экспозицию антибиотиков и может также снизить смертность, снижая побочные эффекты антибиотиков и риск неудачного исхода лечения. Более того, в нескольких отчетах сообщалось о положительном влиянии стратегии контроля антимикробной терапии (СКАТ) на исход лечения пациентов с сепсисом, а в текущих руководствах по лечению сепсиса рекомендуется придерживаться стратегии по снижению экспозиции антибиотиков. Знание кинетики ПКТ также имеет прогностическое значение, которое может повлиять на решения о проведении дополнительных диагностических исследований или использовании других терапевтических стратегий, а также на сроки выписки пациентов. Основываясь на имеющихся данных, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration - FDA) недавно одобрило применение ПКТ-теста для контроля за использованием антибиотиков при лечении острых респираторных заболеваний и сепсиса в США.

Тем не менее, одним из препятствий для более широкого использования ПКТ-теста в общей практике является отсутствие разработанного алгоритма его клинического применения, поскольку во всех предыдущих исследованиях были использованы различные протоколы использования ПКТ-теста в зависимости от клинических условий (учреждения первичной помощи, отделения неотложной помощи и отделения интенсивной терапии) и типы инфекций, например внебольничная пневмония (ВБП), бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или обострение астмы, сепсис и послеоперационный сепсис. Рекомендации по алгоритму различались в сроках последующего определения ПКТ и конкретных рекомендациях по лечению. Несколько пороговых значений ПКТ, использованных для рекомендаций о прекращении приема антибиотиков, также усложняли следование алгоритму использования ПКТ-теста (диапазон пороговых значений ≤ 0,25 / ≤ 0,1 мкг/л для прекращения приема антибиотиков у пациентов в отделениях неотложной помощи и общих отделениях; ≤ 0,5 / ≤ 0,25 мкг/л — у пациентов в отделениях интенсивной терапии; снижение на ≥ 80 % от наибольшего уровня — у пациентов с сепсисом). Кроме того, отсутствуют рекомендации по использованию результатов исследования ПКТ в динамике клинического течения процесса и принятии решений относительно антибактериальной терапии. Таким образом, разработка согласованного алгоритма использования теста у пациентов с подозрением на бактериальную инфекцию с учетом указанных аспектов может повысить эффективность и безопасность использования ПКТ-теста в обычных клинических условиях.

Исходя из этого, целью международного семинара экспертов было восполнить этот пробел, обсудить оптимальное использование ПКТ-теста в общей клинической практике, включая имеющиеся данные для включения теста в клинические протоколы и схему рабочего процесса, и достичь соглашения по этим вопросам.

Алгоритмы применения ПКТ-теста при клинических испытаниях СКАТ в случае респираторных инфекций

Концепция СКАТ с использованием ПКТ-теста была впервые опробована у пациентов с инфекционными заболеваниями нижних дыхательных путей, находящихся в отделениях неотложной помощи. Учитывая, что уровень ПКТ остается низким (ПКТ не обнаруживается) при вирусной инфекции и возрастает при бактериальной, алгоритм, использованный в ходе исследования, настоятельно рекомендовал или настоятельно не рекомендовал назначать антибиотики, если уровни ПКТ составляли < 0,1 мкг/л или < 0,25 мкг/л соответственно. Алгоритм также включал некоторые, в последующем исключенные критерии, поэтому пациентам, подверженным очень высокому риску, все равно могли эмпирически назначаться антибиотики, несмотря на низкие уровни ПКТ. Соответственно, была дана двухуровневая рекомендация начала лечения антибиотиками пациентам с ПКТ выше 0,25 мкг/л (рекомендуется антибиотик) и ПКТ выше 0,5 мкг/л (настоятельно рекомендуется антибиотик). Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты назначения антибиотиков, особенно пациентам с бронхитом и обострением ХОБЛ.

В рамках более поздних исследований не только изучалось применение ПКТ-теста для эмпирического начала антибактериальной терапии, но также применение ПКТ-тест для мониторинга ответа на лечение и принятия решения о прекращении антибактериальной терапии на индивидуальной основе. Падение уровня ПКТ ниже 0,25 мкг/л или по меньшей мере на > 80–90 % от наибольшего значения использовали в качестве пороговых значений правила остановки. Этот подход еще больше снизил экспозицию антибиотиков за счет сокращения продолжительности терапии, особенно у пациентов с ВБП. Впоследствии в масштабном швейцарском рандомизированном исследовании было установлено, что такой подход является высокоэффективным для снижения длительности курса антибиотиков более чем на 3 дня без повышения риска неблагоприятного исхода.

На сегодняшний день в разных странах и в разных клинических условиях проведено несколько аналогичных испытаний (т. е. от учреждений первичной помощи до отделений неотложной помощи и от терапевтических отделений до отделений интенсивной терапии). Недавний метаанализ, включающий данные 6708 отдельных пациентов с различными типами респираторных инфекций и различными степенями тяжести состояния из 26 рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в 12 разных странах, изучал результаты принятия решений о назначении антибиотиков пациентам с респираторными инфекциями на основании результатов ПКТ-теста по сравнению с результатами, полученными при метаанализе совокупных данных; метаанализ данных на уровне пациентов позволил стандартизировать определение исходов лечения и анализ подгрупп по типу инфекции и клиническим условиям. Исследование показало, что использование ПКТ-теста при респираторных инфекциях снижает экспозицию антибиотиков (экспозиция антибиотиков снизилась с 86 % до 72 %, а общая экспозиция снизилась с 8,1 до 5,7 дня), побочные эффекты от антибиотиков (снизились с 22,1 % до 16,3 %) и значительно снизилась смертность — на 14 % (с 10 % до 8,6 %).

Результаты были сопоставимыми с учетом различных медицинских подразделений (т. е. учреждения первичной помощи, отделения неотложной помощи или интенсивной терапии) и клинических типов инфекций (пневмония, бронхит, обострение ХОБЛ).

Исследования и алгоритмы СКАТ с использованием ПКТ-теста при сепсисе

Упомянутая концепция использования ПКТ-теста для назначения индивидуального антибактериального лечения также подходит для ведения пациентов с сепсисом в отделении интенсивной терапии. Тем не менее, первоначально были опасения по поводу безопасности применения этого подхода при лечении пациентов с крайне тяжелым состоянием, так как слишком короткие курсы антибиотиков могут привести к рецидиву инфекции и повышенной смертности. Первая экспериментальная проверка концепции, в ходе которой рассматривались пациенты отделения интенсивной терапии с сепсисом, выявила снижение экспозиции антибиотиков без выраженного негативного влияния на исход лечения. Чтобы рекомендовать прекращение приема антибиотика, в исследовании использовались более высокие пороговые значения ПКТ для пациентов с сепсисом (0,5–1 мкг/л), а также применялась кинетика ПКТ (снижение на > 90 % от наибольшего уровня). Впоследствии эта концепция была подтверждена в многоцентровом исследовании отсутствия меньшей эффективности PRORATA, в котором использование ПКТ-теста показало эффективность и безопасность для пациентов с сепсисом. Поскольку пациенты с сепсисом в отделениях интенсивной терапии априори подвержены высокому риску, а продолжительность лечения играет решающую роль, ПКТ-тест использовали главным образом для раннего прекращения лечения, не основываясь на раннем опыте. Позднее эта концепция была также испытана в исследовании «Stop Antibiotics on guidance of Procalcitonin (Использование антибиотиков по данным прокальцитонинового теста) (SAPS)», в котором антибиотики были назначены всем пациентам с подозрением на сепсис. Их прием рекомендовали прекратить, когда любое значение ПКТ снижалось как минимум на 80 % от наибольшего значения и (или) когда уровень ПКТ регистрировали ниже 0,5 мкг/л. По сравнению со стандартным лечением использование ПКТ привело к снижению экспозиции антибиотиков (продолжительность приема антибиотиков сократилась с 7 до 5 дней) и к повышению выживаемости (на 6,1 % выше через 1 год)

Недавний метаанализ в 11 исследованиях СКАТ с использованием ПКТ-теста у пациентов с сепсисом в критическом состоянии также выявил, что у 2252 пациентов, получавших лечение под контролем ПКТ-теста, смертность была ниже по сравнению с 2230 пациентами контрольной группы (21,1 % против 23,7 %). При анализе подгрупп, разделенных по типу инфекции (поражены дыхательные пути, мочевыводящие пути, брюшная полость, кожа или центральная нервная система), определению сепсиса-3 или степени тяжести состояния (определяемой по динамической оценке органной недостаточности [SOFA], наличию септического шока/почечной недостаточности или необходимости использования сосудосуживающих средств/вспомогательной вентиляции легких), результаты были сопоставимы. Исследование также показало, что использование ПКТ-теста у пациентов с сепсисом приводит к более раннему прекращению приема антибиотиков с сокращением продолжительности лечения с 10,4 до 9,3 дня, причем более сильный эффект наблюдается у пациентов с сепсисом меньшей степени тяжести и у пациентов с респираторными инфекциями. Дальнейший метаанализ также показал, что повышенная выживаемость была связана с использованием алгоритма ПКТ-теста только для полного прекращения приема антибиотиков, тогда как среди пациентов отделения неотложной помощи использование ПКТ-теста для начала приема антибиотиков или смешанного лечения не снизило смертность.

Результаты как клинических испытаний, так и исследований эффективности применения этого подхода подтверждают мнение о том, что пороговые значения и алгоритм использования ПКТ-теста необходимо адаптировать к тяжести заболевания и клиническому риску пациента для обеспечения эффективного и безопасного его использования.